国内ADC上市预测 | 谁是下一批上膛的“魔法子弹”？

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前言

目前递交上市申请和位于临床III期的ADC，谁会更快在中国上市呢？以下是小编根据现有数据进行的预测。

由于出色的I/II/III期临床表现，最先上市的大概率是阿斯利康/第一三共的Enhertu，3月提交上市申请后，5月已被纳入优先审评目录。紧随其后的有东曜药业TAA013，计划2023年上市，恒瑞医药 SHR-A1811预计2025年上市。罗氏Polivy也处在接近上市的阶段，赛诺菲 SAR-408701预计23年9月临床III期结束，安斯泰来Padcev预计27年临床III期结束。

作者 | 小鱼

01 

阿斯利康/第一三共

Enhertu/DS-8201(靶向HER2)

图1 Enhertu产品自2019年12月首次获FDA批准以来，至2022年8月，已经先后在HER2阳性无法切除或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管腺癌、不可切除或转移性和HER2低表达乳腺癌、HER2突变的非小细胞肺癌领域得到批准应用。在中国尚未获批，目前在申请上市阶段。
①Enhertu VS化疗
表1 Enhertu VS化疗
②Enhertu VS T-DM1
T-DM1(Ado-trastuzumab emtansine，Kadcyla)是一款非常出色的HER2靶点ADC药物。2020年初首次获批上市，适用于新辅助治疗后残存侵袭性病灶的早期HER2⁺乳腺癌患者的辅助治疗。我们来看看他们之间的较量：

图2 DESTINY-Breast03试验结果

表2 Enhertu VS T-DM1

图3 DESTINY-Breast03试验结果

综上，Enhertu超越T-DM1，进一步提升疗效。

02 

东曜药业

TAA013 (靶向HER2)

TAA031最初目的是作为T-DM1（当前定价是19282元/100mg、27633元/160mg，如果按每3周给药1次计算，用药负担较重）的替代药物，以实惠的价格减轻国内患者的乳腺癌治疗负担。而且T-DM1针对HER2晚期乳腺癌的适应症尚未在国内获批，给了国产ADC药物补缺和差异化竞争的机会。

临床前试验结果表明，TAA013与T-DM1在DAR、物理化学性质及生物活性方面相似。

TAA013 I期临床试验结果：受试者平均接受过4线治疗，其中10位受试者在接受推荐剂量3.6mg/kg后，客观缓解率（ORR）达10%，2例受试者靶病灶缩小近30%，疾病控制率达到70%，中位无进展生存期超过5个月。安全性方面，各剂量组均未观察到剂量限制性毒性，仅有少数患者出现血小板数量的下降及转氨酶的升高，但均安全可控。

随后TAA013直接进入III期临床试验，目前患者已入组，正在进行受试者的随访。该项随机、开放标签的III期临床研究为TAA013对比卡培他滨+拉帕替尼治疗曲妥珠单抗后疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者。试验主要终点为第三方独立评估的PFS，次要终点为OS、 ORR、DOR、安全性等。

东曜药业预期将于2022年底完成其III期临床，并计划2023年上市。

03

恒瑞医药

SHR-A1811(靶向HER2)

目前正在进行A1811针对HER2⁺晚期乳腺癌的III期临床研究，已在 2022年8月4日完成 FPI（首例患者入组）， 预计在2023-2025 年分别达到入组完成、数据读出、获批上市三个里程碑事件。

04

新码生物/浙江医药/Ambrx

ARX788 (靶向HER2)

2020年CACR会议上，ARX788在中国进行的HER2阳性I期乳腺癌试验数据对外公布，接受1.5 mg/kg的队列ORR为74%（14/19），DCR为100%。安全性方面，根据SABCS 2019大会数据，ARX788共导致488例次治疗治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见的是肝酶升高、疲劳、脱发和干眼。报告了6例严重急性呼吸窘迫综合征，其中1例（3级肺炎，2.0%）被认为与ARX788相关；在51名受试者中报告了8例次（15.7%）与药物相关的肺毒性，其中7例（13.7%）为3级。

目前，该药胃癌及乳腺癌适应症均已进入临床III期阶段。

05

阿斯利康/第一三共

DS-1062 (靶向TROP2)

第一三共(中国)宣布 TROPION-Lung01 试验已于 6 月 22 日完成中国的首例受试者给药。这是一项全球关键性III期头对头试验，旨在既往经治的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，评估Dato-DXd（DS-1062）对比多西他赛的治疗效果。

图4药理机制

DS-1062在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效在I期临床试验进行了评估。180例NSCLC患者接受DS-1062 4 mg/kg(n=50)、6 mg/kg(n=50)或8 mg/kg(n=80)疗程。中位随访期为11.4个月。盲法独立评价ORR：4 mg/kg，24%(12/50)；6 mg/kg，26%(13/50)；8 mg/kg，24%(19/80)。≥3级的患者中有47%观察到紧急不良事件(TEAE)，其中恶心、口腔炎、脱发和疲劳是最常见的。19例(11%)患者患有与药物相关的间质性肺疾病，其中8 mg/kg组有3例为5级。

TNBC组中有43名患者接受了DS-1062治疗。DOT为2.8个月，ORR为39%，疾病控制率为84%。≥3级的患者中有35%出现TEAE。恶心、口腔炎、脱发、呕吐和疲劳是最常见的TEAE。没有与治疗相关的间质性肺病病例的报道。

综上所述，DS-1062在4/6/8 mg/kg剂量下对NSCLC和TNBC均显示出抗肿瘤活性和安全性。6 mg/kg剂量比8 mg/kg剂量耐受性更强，疗效更好，不良事件的停药率更低。基于DS-1062在NCT03401385中的出色临床活性，第一三共和阿斯利康进行以下临床布局。
表3临床试验布局

06

齐鲁制药/Sesen Bio

VB4-845(靶向EpCAM)

2018年VB4-845已被美国FDA授予快通道审评资格，并于2019年底向FDA递交新药注册申请（NDA），预期于今年8月获得FDA的上市批准。

根据Sesen Bio公司此前公布的临床试验数据：在接受治疗3个月后，高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）原位癌患者的完全缓解率达到40%，NMIBC乳头状癌患者的无复发率达到71%，76%的患者可以3年内不需要彻底切除膀胱。最常见的不良事件是轻度至中度可逆性膀胱症状。这些结果证明VB4-845对膀胱原位难治性卡介苗难治性癌患者有效且耐受性良好，并支持其在非肌层浸润性膀胱癌二线治疗中的持续发展。

齐鲁制药正在中国开展VB4-845治疗非肌层浸润性膀胱癌患者的III期临床。

07

华东医药/ImmunoGen

IMGN853 (靶向FRα)

SORAYA试验研究结果发现，在105例可评估疗效人群中，接受IMGN853治疗获得了32.4%的客观缓解率（ORR）。在34例对治疗有反应的患者中，5例获得完全缓解（CR）， 29例获得部分缓解（PR）。此外，45.7%的患者病情稳定（SD），19.0%的患者病情进展（PD）。此外，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月。中位无进展生存期（PFS）为4.3个月。

在先前接受过PARP抑制剂的50例患者中，ORR为38.0%，中位DOR为5.7个月；在先前未接受PARP抑制剂的51例患者中，ORR为27.5%，中位DOR为5.9个月。

IMGN853最常见的3级不良反应包括：角膜病变（8%）、视力模糊（6%）、干眼症（2%）、腹泻（2%）、疲劳（1%）、虚弱（1%）、食欲下降（1%）和中性粒细胞减少（1%）。此外，1例患者出现4级角膜病变。

IMGN853的验证性试验将是III期MIRASOL试验[NCT04209855]，这是一项随机研究。患者将被随机分配到IMGN853或研究者选择的化疗组。该项目预计将于2023年第一季度公布。

铂耐药卵巢癌是一个亟待满足的领域，卵巢癌药物IMGN853是最接近FDA批准的ADC，期待其能早日获得FDA的批准。

08

赛诺菲

SAR-408701(靶向CEACAM5)

SAR-408701在先前接受过多线治疗的、CEACAM5高表达的晚期NSQ NSCLC患者中的主要研究终点客观缓解率（ORR）为20.3%。安全性方面，SAR-408701长期安全可控，没有观察到新的或非预期的安全信号。
表4 SAR-408701临床Ⅰ/Ⅱ期研究结果

表5 SAR408701的III临床试验布局

09

罗氏

Polivy/RG7596(靶向CD79b)

Polivy是由罗氏旗下基因泰克研发的靶向CD79b的首创ADC候选药物，于2019年6月获FDA批准上市。

图5 Polivy商品包装

I期试验研究该药物在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用，II期试验研究该试验药物用于治疗复发或难治性滤泡性或弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，III期试验研究该试验药物用于治疗既往接受过至少 2 种治疗的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。

表6临床III期研究结果

不良反应包括白细胞计数低，血小板水平低，红细胞计数低，手脚麻木，刺痛或疼痛，腹泻，发烧，食欲下降和肺炎。

据悉，该药物已于2020年8月在博鳌落地，且已有患者通过批准先行使用该药物进行治疗。而基于关键III期的结果，相信未来Polivy也定将在中国获批上市。

10

安斯泰来/西雅图遗传学

enfortumab vedotin(靶向nectin-4)

2017年该药I期临床数据公布，疾病控制率达到72%。2018年3月获FDA突破性疗法认定。

2019年ASCO会议，报道了队列1的研究结果，共入组128例患者，客观缓解率（ORR）为42%，完全缓解率（CR）9%，达到主要研究重点，持续响应时间与I期结果一致，中位生存时间接近1年。此外，对免疫检查点抑制剂无效或肝转移的患者ORR分别可以达到38%和36%。

2019年12月19日，基于enfortumab vedotin 201队列1的数据，FDA批准enfortumab vedotin (商品名Padcev)上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

图6 Padcev商品包装

随后22例患者接受了Enfortumab vedotin (Padcev)治疗，病理完全缓解(pCR)率为36.4%，病理分期下降(pDS)率为50.0%。45例患者接受了enfortumab vedotin加pembrolizumab治疗，多数患者经历了肿瘤缩小，中位数9个周期后确认的客观缓解率为73.3%，完全缓解率为15.6%。中位DOR和中位OS分别为25.6个月和26.1个月。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是周围感觉神经病变（55.6%），疲劳（51.1%）和脱发（48.9%）。29例患者（64.4%）为3级或更高TRAEs；最常见的是脂肪酶升高（17.8%），斑丘疹（11.1%）和疲劳（11.1%）。1例死亡（2.2%）被归类为TRAE。这些数据使其有信心开展下面的III期研究。

图7 ClinicalTrials.gov标识符：NCT04223856

总结与展望

总体来说，DS-8201会不会在HER2市场上进行一场腥风血雨的绞杀还未可知，暗潮涌动下，一部分企业可能急流勇退，终止项目；一部分继续开发，正面交锋。去年百奥泰最终宣布停止ADC项目BAT8001；Ambrx Biopharma宣布考虑到HER2靶点的竞争格局，将HER2 ADC ARX788移出内部研发管线，将与合作伙伴新码生物继续合作推动ARX788的开发。预计2025年HER市场角逐者有罗氏T-DM1，荣昌生物 RC48，第一三共/阿斯利康 DC8201，科伦A166，东曜药业TAA013和新码生物 ARX788。

去年艾伯维 depatuxizumab mafodotin靶向EGFR在胶质母细胞瘤III期临床中未达到主要终点，以失败告终。今年11月7日，GSK的BCMA ADC药物Blenrep在多发性骨髓瘤的III期研究中未达主要终点而失败。摔倒在终点线前却仍前赴后继，ADC赛道上站满了不同进度的产品，争先恐后的公司，我相信竞争白热化的结果是有利于广大肿瘤患者的，让我们拭目以待！

 主要参考文献 

1Clin Cancer Res15 December 2020; 26 (24): 6589–6599. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-4051

2Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody–drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells. Mol Cancer Ther (2021) 20 (12): 2329–2340. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-21-0206

3Liu, Xinlin et al. “Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer.”Pharmacology & therapeutics vol. 239 (2022): 108296. doi:10.1016/j.pharmthera.2022.108296

4 https://www.onclive.com

5Ab, Olga et al. “IMGN853, a Folate Receptor-α (FRα)-Targeting Antibody-Drug Conjugate, Exhibits Potent Targeted Antitumor Activity against FRα-Expressing Tumors.”Molecular cancer therapeutics vol. 14,7 (2015): 1605-13. doi:10.1158/1535-7163.MCT-14-1095

6 https://xueqiu.com/5603603160/223270593

7 https://www.adcreview.com/polatuzumab-vedotin-drug-description/

8 Sehn, Laurie H et al. “Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 38,2 (2020): 155-165. doi:10.1200/JCO.19.00172

9 https://pharnexcloud.com/zixun/sd_3623

10 https://www.pidrug.com/a/yiyaozixun/4327.html

11 https://www.kangbixing.com

12 https://www.drugfuture.com/

13Mol Cancer Ther 1 July 2015; 14 (7): 1605–1613. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-14-1095

14 https://www.cn-healthcare.com/

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